אפיקסבן

ניסיון מהעולם הקליני: אפיקסבן לטיפול בטרומבואמבוליזם ורידי

סקירת השימוש בנוגדי קרישה פומיים, בדגש על מטופלים שהוצאו ממחקרים קליניים אקראיים כדוגמת אנשים עם סרטן, אי ספיקת כליות קשה או הריון

בדיקות דם, נוגדי קרישה (צילום: אילוסטרציה)

בשנים האחרונות, הניהול של טרומבואמבוליזם ורידי (VTE) השתנה לאור הכניסה של תרופות ישירות נוגדות קרישה (direct oral anticoagulants-DOACs). קווים מנחים לטיפול אנטיטרומבוטי ממליצים על שימוש בדביגטרן, ריברוקסבן, אפיקסבן או אדוקסבן במטופלים עם VTE. הפחתת הסיכון לחזרת VTE עם DOAC דומה לזו של הפרין עם משקל מולקולרי נמוך ואנטגוניסטים לויטמין Kי(VKA) בעוד שהסיכון לדמם נמוך עם DOAC. באנליזה של אירועי דמם ממחקרי ה-EINSTEIN, AMPLIFY, HOKUSAI-VTE, דמם מאג'ורי כתוצאה ממעכבי פקטור Xa היו עם התייצגות קלה יותר מאשר VKA ומהלך דומה ל-VKA.

עם זאת, במחקרים משמעותיים רבים לא הוכללו מטופלים עם סיכון גבוה לדמם. למרות הבדלים בין המחקרים, לרוב מטופלים הוצאו מהמחקר במידה שסבלו מסרטן אשר דרש שישה חודשים ויותר של טיפול נוגד קרישה או תוחלת חיים של 3-6 חודשים, המטופלים היו בעלי ערכי פינוי קראטינין הקטנים מ-30 מ"ל/דקה, עם סיכון גבוה לדמם, מחלת כבד משמעותית קלינית או היו בהריון.

במאגר המידע מהעולם האמיתי, RIETEי(Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbólica), אחד מחמישה מטופלים עם VTE היה עם אחד מקריטריוני ההוצאה אשר הוזכרו לעיל. באופן לא מפתיע, מטופלים אלה היו בעלי סיכון גבוה פי ארבעה לדמם מאג'ורי (ופי 6 לדמם קטלני) וסיכון גבוה פי שלושה להישנות VTE (סיכון גבוה פי ארבעה לתסחיף ריאתי קטלני) מאשר מטופלים ללא קריטריוני ההוצאה. לפיכך, לפני מתן DOAC למטופלים עם VTE בעולם האמיתי, היתרונות של DOAC על פני הטיפול הקונבנציונלי צריכים להיות מאומתים במחקרים בעולם האמיתי.

בגיליון של Thrombosis and Haemostasis,יWeycker et al, מדווחים על מחקר תצפיתי אשר השווה את היעילות והבטיחות של אפקיסבן על פני וורפרין כטיפול ארוך טווח ל-VTE בעולם האמיתי. החוקרים השתמשו במידע מארבע מאגרי מידע פרטיים בארצות הברית בין ספטמבר 2014 ליוני 2017. לאחר התאמת ציון זיקה, 17,878 מטופלים קיבלו טיפול ארוך טווח עם אפיקסבן והושוו ל-17,878 מטופלים אשר קיבלו וורפרין.

במהלך זמן מעקב ממוצע של חמישה חודשים, מטופלים אשר קיבלו אפיקסבן היו עם סיכון נמוך באופן מובהק סטטיסטית לדמם מאג'ורי (יחס סיכונים, 0.75), הישנות VTE (יחס סיכונים, 0.80) ו/או דימום שאינו מאג'ורי בעל משמעות קלינית (יחס סיכונים, 0.77) מאשר מטופלים שקיבלו וורפרין. למרות הבדלים בתבנית המחקר, השיטות והמאפיינים הקליניים של המטופלים (שהיו מבוגרים יותר ויותר מהם התייצגו לראשונה עם תסחיף ריאתי או VTE מסוג provoked), ממצאים ממחקר זה דומים לממצאים ממחקר הפאזה 3, AMPLIFY.

החוזקה של מחקרם של Weycker et al. היא שמספר רב של מטופלים שאינם נבחרים הוכללו בה. עם זאת, יש מספר מגבלות, כפי שצוין במאמר עצמו. ראשית, האבחנה של דמם מאג'ורי ו-VTE חוזר לא תמיד אומתה בשיטות אובייקטיביות ולכן הדיוק של האבחנה אינו ידוע. שנית, החוקרים לא קבעו את המינון והפרוטוקול המדויק של התרופות ולכן לא תמיד היה ברור מה המינון שניתן. במאגר ה-RIETE, אחד מתוך שניים-שלושה מטופלים שקיבל אפיקסבן, קיבל את התרופה במינון או פרוטוקול השונה מהתוויות היצרן. עובדה זו חשובה כיוון שהשימוש במינונים שאינם מומלצים של DOAC אינו מפחית את הסיכון לדמם ומגביר סיכון לחזרת VTE. שלישית, כיוון שהמחקר לא כלל מידע מלא לגבי תמותה, מוות לא נבדק כסיכון מתחרה, עובדה אשר יכולה להשפיע על הסיכון לתוצאים שנבדקו.

השימוש ב-DOAC במטופלים עם VTE מתפתח עם הזמן אך המתן שלהם למטופלים עם קריטריוני הוצאה מהמחקרים הקליניים הגדולים מייצג אתגר משמעותי לאור היעדר ראיות קליניות לגבי יעילותם ובטיחותם.

על בסיס מידע ממאגרי המידע RIETE ו-PREFER, דווח כי השימוש ב-DOAC פחות נפוץ במטופלים עם סרטן, אי ספיקת כליות או סיכון מוגבר לדמם ויש לציין כי ממצאים אלה הם פרדוקסליים מאחר שנדמה כי תרופות אלו כרוכות בסיכון נמוך יותר לדמם. במחקר אחד, אף אחד מהמטופלים עם VTE ואי ספיקת כליות קשה (56 מטופלים) או סרטן גרורתי (45 מטופלים) שקיבלו DOAC כטיפול ארוך טווח, לא חווה דמם מאג'ורי, ממצא המרמז על כך ש-DOAC בטוחים לכל הפחות כמו הטיפול הסטנדרטי במצבים אלה. יתרה מכך, שש נשים בהריון אשר קיבלו DOAC, בעוד שתרופות אלו אסורות בהריון. ה-The International Society on Thrombosis and Haemostasis הוציאה מסמך הממליץ על הפסקה מיידית של DOAC עם אבחנה של הריון.

כיוון שמחקרים קליניים אקראיים אינם מותרים במטופלים עם אי ספיקת כליות קשה, הריון או סיכון גבוה לדמם, יש צורך להתחשב בראיות מהעולם האמיתי על מנת להתאים תרופות נוגדות קרישה המתאימות ביותר.

מקור:

Monreal, M. (2018). Thrombosis and Haemostasis. 118(11), 1850

נושאים קשורים:  אפיקסבן,  וורפרין,  עולם אמיתי,  מחקרים קליניים,  אי-ספיקת כליות,  הריון,  טרומבואמבוליזם,  מחקרים